어떻게 하면 독성시험을 가장 적절하고 완벽하게 수행할 수 있을까?
어떻게 하면 신약 개발로 글로벌시장에 진출할 수 있을까?

국내 GLP-기반 독성시험 역사는 공식적으로 25여 년에 이르며, 그 이래로 약물 모달리티(drug modality)의 변화는 바이오의약품의 출현과 더불어 급속하게 다양화가 이루어졌다. 몇 년 이내에 합성의약품과 시장 점유율이 동등해질 것으로 예측될 만큼 바이오의약품 개발 플랫폼은 확장되었다. 대체로 다음과 같은 약물 모달리티의 종류, 후보 약물의 물리·화학적 특성 파악이 중요하게 여겨진다.

소분자 합성의약품·백신과 톡소이드 백신(항독소)·혈액제제 및 혈장분획제제·펩타이드 치료제·핵산 치료제·단백질-표적 치료제·
효소 치료제·항체의약품-단일클론항체 치료제·약물복합체: 항체-약물접합체·다중클론항체 치료제·나노바디와 변형 항체·유전자 치료제·
면역세포 치료제· 줄기세포 치료제·세포·유전자 치료제·첨단바이오의약품의 독성시험에 관한 제출자료·마이크로바이옴 치료제·파지 치료법

이 책은 이와 같은 약물 모달리티의 급격한 다양화에 따른 안전성 예측과 성공적인 IND를 위한 독성시험 수행에 관한 적절한 컨설팅을 제공한다.약물 모달리티의 차이에 따라 ① 독성시험의 항목 차이, ② 수용체를 고려한 동물종의 선택, ③ 독성시험과 유효성시험의 동시 수행, ④ 투여의 중요성, ⑤ 동물실험의 윤리와 3R의 고려, ⑥ 임상 안전용량 설정을 통한 성공적인 IND 전략 등을 고려한 건별 접근법(case by case approach)을 취했다. 이 외에도 여러 최신 흐름의 반영과 보완을 통해 약물 개발을 위한 비임상 분야의 전반적인 질적 향상을 유도하여, 다양한 신약의 개발과 글로벌 진입을 돕고자 했다.

영남대학교 생물학과 이학사
서울대학교 보건대학원 보건학석사
오리건주립대학교 독성학박사
(전) 대구가톨릭대학교 GLP센터 센터장
(전) 대구가톨릭대학교 대학원 독성학과 교수 & 학과장
코아스템켐온 컨설팅본부 연구위원

《독성학의 분자생화학적 원리》
《금연보건학 개론》
《한약독성학 I, II, III》
《위해성평가를 위한 독성학》 등의 저서와 100여 편의 국내외 논문

드리는 말씀

제1장 전환기의 독성시험에 대한 컨설팅의 목적과 내용
1. 오늘날은 왜 독성학과 독성시험의 분야에서 전환기인가?
2. 약물 모달리티의 다양화에 대한 배경은 무엇인가?
3. 바이오의약품의 개념은 무엇이며 어떤 종류가 있는가?

제2장 비임상 안전성평가의 개념과 독성시험
1. 비임상 안전성평가의 개념과 목적은 무엇인가?
2. 안전성평가를 위한 독성시험의 구성은?
3. 비임상시험 및 임상시험에서 독성시험의 시기적 진행은?

제3장 약물 모달리티의 분류와 개념
1. 약물의 독성시험 항목 결정을 위한 모달리티의 분류 기준은?
2. 세 가지 기준에 따른 약물 모달리티 분류와 정의는?
3. 바이오의약품이 아닌 대분자에 속하는 합성의약품은?
4. 합성된 폴리펩타이드와 생체 내 폴리펩타이드의 대사 차이는?
5. 대분자와 유전자-세포 치료제의 독성시험 항목에서 차이는?
6. 소분자와 바이오의약품의 약물복합체에 대한 분류와 독성시험은?
7. 약물 모달리티의 분류는 안전성평가와 어떠한 관계가 있는가?

제4장 약물 모달리티의 변화에 따른 독성시험 변화와 독성의 종간 차이
1. 약물 모달리티의 변화에 의한 안전성평가의 변화는?
2. 약물 모달리티에 따른 투여 경로와 흡수의 특성은?
3. 소분자 합성의약품과 바이오의약품의 독성기전 측면에서 차이는?
4. 독성시험에서 동물종 선택의 기준은 무엇인가?
5. 약물 모달리티에 따른 동물종 선택의 기준은?
6. CYP450 효소에 의한 독성 종간 차이를 약물 초기탐색에 응용성은?
7. CYP450 효소에 의한 종간 독성 차이와 약물의 표적독성기관 기전은?
8. CYP450 효소와 관련하여 인공지능(AI)의 약물 탐색에 있어서 취약점은?
9. 약물 모달리티에 따른 동태학적 측면에 대한 접근은?
10. 약물 모달리티와 동물종 선택에서 독성시험 항목의 차이는?

제5장 약물 모달리티의 특성과 독성기전의 차이에 대한 요약
1. 소분자 합성의약품과 바이오의약품의 핵심적인 차이점은?
2. 약물 모달리티에 따른 독성과 유효성의 용량-반응 관계에서 차이는?
3. 약물의 다양한 모달리티에 대해 요약을 서술한다면?
· 소분자 합성의약품
· 바이오의약품
4. Therapeutics와 modality의 차이점은?
5. 바이오의약품 개발과 관련하여 용어 차이는?

제6장 약물 모달리티의 장단점과 독성시험 제출자료
1. 소분자 합성의약품과 개량신약의 장단점과 독성시험 제출자료는?
1) 소분자 합성의약품(small molecules)
2) 개량신약
3) 소분자 합성의약품과 개량신약의 독성시험 제출자료
4) 개량신약의 예시: 경구용 이뇨제의 국소도포 발모제로의 개발을 위한 안전성평가
2. 약물 복합제의 독성시험은 국제 인허가 기관에서 어떻게 요구되는가?
3. 생물학적제제의 종류와 독성시험 제출자료는?
1) 백신(vaccine)과 톡소이드 백신(toxoid vaccine, 항독소)
2) 혈액제제 및 혈장분획제제(medicinal products derived from plasmas)
3) 생물학적제제의 독성시험 제출자료
4. 유전자재조합 의약품 및 세포배양 의약품의 개념과 독성시험 제출자료는?
1) 펩타이드 치료제(peptide therapeutics)
2) 핵산 치료제(nucleic acid therapeutics)
3) 효소 치료제(enzyme therapeutics)
4) 항체의약품 - 단일클론항체 치료제(monoclonal antibody therapeutics)
5) 항체의약품 - 다중클론항체 치료제(polyclonal antibody therapeutics)
6) 약물 복합체: 항체-약물접합체(antibody-drug conjugate, ADC)
7) 유전자재조합 의약품과 세포배양의약품의 독성시험에 관한 자료
5. 첨단바이오의약품의 종류와 특성, 그리고 독성에 관한 자료는?
1) 유전자 치료제(gene therapeutics)
2) 세포치료제 - 면역세포 치료제(cell-based immunotherapies)
3) 세포치료제 - 줄기세포 치료제(Stem cells therapeutics)
4) 세포·유전자 치료제(cell & gene therapeutics)
5) 첨단바이오의약품의 독성시험에 관한 제출자료
6. 기타 의약품의 종류와 독성에 관한 자료는?
1) 마이크로바이옴 치료제(Microbiome-based therapeutics)
2) 파지 치료법(Phage therapy)
3) 독성시험에 관한 자료

제7장 여러 가이드라인의 특성과 일부 독성시험의 분석
1. 독성시험 가이드라인 중 가장 대표적인 가이드라인과 차이점은?
2. 단회투여독성시험의 의미와 정량적 지표에 논한다면?
3. 비임상 독성시험에도 급성독성(acute toxicity) 시험이 있는가?
4. 단회투여독성시험과 확장단회투여독성시험의 차이는 무엇인가?
5. 확장단회투여 및 반복투여의 독성시험에 대한 가이드라인의 차이는?
6. 반복투여독성시험의 고용량 설정에 있어서 한계용량의 의미는?
7. 한계용량이 바이오의약품에도 적용되는가?
8. 약물의 독성동태학시험은 어떻게 수행되는가?
9. 면역독성은 반복투여독성시험을 통해 어떻게 확인되는가?
10. 면역독성시험과 항원성시험의 차이는 무엇인가?

제8장 독성시험에서 NOAEL의 중요성과 임상시험에서 의미
1. 반복투여독성시험에서 NOAEL과 toxicity와의 연관성은?
2. 바이오의약품의 독성기전을 고려한 adverse effect의 이론적 배경은?
3. 독성시험의 최종보고서에서 toxicity의 표현?
4. 반복투여독성시험에서 중요한 지표인 NOAEL의 한계는?
5. 유의성-기반 NOAEL vs adversity-기반 NOAEL의 차이점은?
6. Adverse effect와 non-adverse effect의 분류를 위한 3대 기준은?
7. 미국 FDA의 NOAEL 결정을 위한 non-adverse effect의 기준은?
8. 미국 FDA 비임상 약리/독성 리뷰어(reviewer)의 NOAEL 견해는?
9. MTD의 adverse effect와 non-adverse effect에 대한 관계는?
10. MTD-기반 고용량 설정을 위해 임상병리학적 지표의 사례는?
11. 반복투여독성시험에서 MTD 외의 고용량 설정 방법은?
12. 독성시험에서 adversity 결정에 있어 실제적인 7대 고려사항은?
13. 안전성약리시험에서 NOAEL 존재와 용량설정의 기준은?
14. 안전성약리시험에서 바이오의약품과 소분자 합성의약품의 차이는?
15. 안전성약리시험과 다른 독성시험과의 병합시험은?
16. 바이오의약품의 안전성약리시험에 대한 특성을 요약한다면?
17. 생식·발달 독성시험에서 NOAEL이 존재하는가?
18. 바이오의약품에 대한 생식·발달 독성시험은 어떻게 수행되는가?
19. 유전독성시험의 NOGEL과 NOAEL의 차이점은?
20. 발암성시험에서는 왜 NOAEL을 산출할 수 없는가?
21. 발암물질의 역치 존재에 대한 최근의 새로운 가설은?
22. NOAEL 설정에 고려사항과 미래의 NOAEL 패러다임 변화는?
23. 점안제의 반복투여독성시험에서 고용량 및 NOAEL 결정은?

제9장 특정 의약품 개발 방법과 독성시험 해석의 예시
1. 유전독성시험의 결과 해석에 추가적인 시험은?
2. 의약품의 유연물질에 대한 안전성평가는?
3. 개량신약 개발을 위한 독성시험 구성의 예시를 든다면?
4. 개량신약과 제네릭 의약품은 안전성평가에서의 차이는?
5. 제네릭 의약품과 바이오시밀러의 안전성평가에서 차이는?
6. 바이오시밀러와 바이오베터는 안전성평가 측면에서 어떠한 차이가 있는가?

제10장 약물 모달리티의 전환기와 투여 기술의 중요성
1. 바이오의약품의 비경구적 주사 투여에 특별한 관심을 가져야 하는 이유는?
2. 비경구적 투여의 문제점과 바이오의약품의 독성학적 특징을 서술한다면?
3. 비경구투여에 어떤 종류가 있으며 중요성은 무엇인가?
4. 비임상시험의 성공에 영향을 미치는 바이오의약품 주사 부위와 특성은?

제11장 독성시험을 통한 성공적인 IND 전략
1. IND 종류와 제출자료는?
2. 신속하고 성공적인 IND 자료제출을 위한 전략은?
3. 독성시험을 통한 성공적인 IND 전략을 위한 제1의 요소는?
4. 독성시험을 통한 성공적인 IND 전략과 임상 안전용량 설정과의 관계는?
5. 소분자 합성의약품의 MRSD를 추정하는 독성시험과 독성용량기술치는?
6. 인체등가용량(human equivalent dose, HED)의 기원과 원리는?
7. 지수를 이용한 소분자 합성의약품의 HED와 MRSD의 개념과 산출 예시는?
8. 전환인자 Km을 이용한 소분자 합성의약품의 MRSD 산출 예시는?
9. 소분자 합성의약품의 HED 추정을 위한 Km이 바이오의약품에도 응용되는가?
10. MRSD 추정을 위한 NOAEL과 연관하여 동태학적 안전용량 설정법이란?
11. PK 및 PD가 유사한 두 약물에 대한 MRSD 설정과 예시는?
12. 바이오의약품에 MABEL 적용을 통한 MRSD 산출은?
13. 임상용량을 위한 항암제의 종간 용량전환의 지수는?
14. TGN1412 사건에서 NOAEL-기반과 MABEL-기반의 MRSD를 비교하다면?
15. 성공적인 IND를 위해 안전용량 외에 고려할 사항은?
16. 신약 개발과 글로벌 진입을 위한 IND 측면에서 NOAEL 관점은?

제12장 전환기의 독성시험에 대한 마케팅 전략
1. 왜 독성시험의 전환기라고 불리는가?
2. 약물 모달리티와 글로벌 환경은 어떤 변화를 요구하는가?
3. 전환기의 마케팅 전략으로 건별 접근법(case by case approach)이란?
· 〈단계-1〉 약물 모달리티에 따른 분류 체계와 약물개발자의 선택에 대한 컨설팅
· 〈단계-2〉 약물 모달리티에 따른 독성시험 항목의 선택에 대한 컨설팅
· 〈단계-3〉 성공적인 IND를 위한 MRSD 설정을 위한 컨설팅

참고문헌
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